Индуцированный циклином Е репликативный стресс

Полногеномная дупликация (WGD) является частым событием в эволюции рака и важным фактором развития анеуплоидии. Роль опухолевого супрессора p53 в WGD загадочна: p53 может блокировать пролиферацию тетраплоидных клеток, действуя как барьер для WGD, но также может способствовать митотическому обходу, ключевому этапу WGD посредством эндоредупликации. В опухолях p53 дикого типа (WT) WGD часто ассоциируется с активацией пути E2F, особенно с амплификации CCNE1, кодирующего циклин E1. Здесь мы показываем, что повышенная экспрессия циклина E1 вызывает репликативный стресс, который активирует ATR-и Chk1-зависимую остановку фазы G2. p53 через свою нижестоящую мишень p21 вместе с Wee1 затем ингибирует активность митотической циклинзависимой киназы в достаточной степени, чтобы активировать APC / C Cdh1. и способствуют митотическому обходу. Экспрессия Cyclin E подавляет p53-зависимое старение после митотического обхода, позволяя клеткам завершить эндоредупликацию. Наши результаты показывают, что p53 может способствовать развитию рака за счет стимуляции WGD.