Новый способ разработки лекарств без побочных эффектов — для лечения ожирения, боли, остеопороза и неврологических расстройств

Активация GPCR изнутри клетки

Впечатление художника от активации GPCR изнутри клетки. Авторы и права: Кобаяши и Каваками и др., 2023 г.

Исследователи открыли новый метод активации рецепторов, связанных с G-белком, изнутри клеток, и он помогает разрабатывать лекарства без побочных эффектов.

Команда идентифицировала молекулу PCO371, которая взаимодействует с внутриклеточной областью определенного GPCR, предлагая многообещающий подход к лечению таких состояний, как ожирение, боль, остеопороз и неврологические расстройства.

Вы когда-нибудь задумывались, как наркотики достигают своей цели и выполняют свою функцию в нашем организме? Если молекула лекарства или лиганд является сообщением, то почтовый ящик обычно представляет собой рецептор на клеточной мембране. Одним из таких рецепторов, участвующих в передаче молекулярных сигналов, является рецептор, связанный с G-белком (GPCR). Около трети существующих лекарств работают, контролируя активацию этого белка. Японские исследователи открыли новый способ активации GPCR, вызывая изменение формы во внутриклеточной области рецептора. Этот новый процесс может помочь исследователям разрабатывать лекарства с меньшим количеством побочных эффектов или вообще без них.

Если клеточная мембрана похожа на сэндвич с печеньем Oreo, то GPCR похожа на змею с семью сегментами, пересекающими поверхность сэндвича с печеньем и выходящими из нее. Внеклеточные петли являются почтовым ящиком для сообщений. Когда сигнальная молекула связывается с внеклеточной стороной рецептора, она запускает изменение формы, активирующее G-белки и белок β-аррестин, прикрепленный к внутриклеточной стороне рецептора. Подобно молекулярному реле, информация проходит вниз по течению и влияет на различные телесные процессы. Именно так мы видим, обоняем и ощущаем вкус, которые являются ощущениями света, обоняния и вкуса.

Отслеживаемый ответ GPCR

Представление художника о результате целенаправленного ответа на активацию GPCR изнутри клетки. Авторы и права: Кобаяши и Каваками и др., 2023 г.

Неблагоприятные побочные эффекты возникают, если лекарства, действующие на GPCR, активируют несколько сигнальных путей, а не конкретный путь-мишень. Вот почему разработка лекарств направлена ​​на активацию специфических молекулярных сигнальных путей внутри клеток. Активация GPCR изнутри клетки, а не снаружи клетки, может быть одним из способов достижения специфичности. Но до сих пор не было доказательств прямой активации только внутриклеточной стороны GPCR без инициации с внеклеточной стороны.

Группа исследователей во главе с Осаму Нуреки, профессором Токийского университета, и его лаборатория обнаружили новый способ активации рецептора GPCR, связанного с костным метаболизмом, называемый рецептором паратиреоидного гормона человека типа 1 (PTH1R), без передачи сигнала от внеклеточной сторона.

«Понимание молекулярного механизма позволит нам разрабатывать оптимальные лекарства», — говорит Казухиро Кобаяши, докторант и автор исследования. Такой препарат предлагает «многообещающее лечение остеопороза».

Кобаяши проводил исследования по формированию костей на животных моделях еще со школьной скамьи. «Лечение остеопороза, нацеленное на PTH1R, требует строгой дозировки, имеет ограничения по способу введения, и пока нет лучших альтернатив», — говорит он. Это побудило их команду искать лучшие стратегии разработки лекарств, нацеленных на рецептор паратиреоидного гормона.

Чтобы понять функцию через структуру, они использовали криоэлектронную микроскопию и выявили трехмерную структуру белка PTH1R и G, связанного с сигнальной молекулой. Команда синтезировала непептидную сигнальную молекулу под названием PCO371, которая связывается с внутриклеточной областью рецептора и напрямую взаимодействует с субъединицами G-белка. Другими словами, PCO371 активирует рецептор после попадания в клетку.

Структура PTH1R, связанная с PCO371, может напрямую и стабильно модулировать внутриклеточную сторону PTH1R. А поскольку PCO371 активирует только G-белок, а не ß-аррестин, он не вызывает побочных эффектов. Эта специфичность его способа связывания и активации рецептора делает его подходящим кандидатом в качестве потенциальных низкомолекулярных препаратов для GPCR класса B1, таких как PTH1R, у которых в настоящее время отсутствуют лиганды для перорального введения. Такие лекарства могли бы уменьшить побочные эффекты и нагрузку на пациентов, поскольку они действуют на определенные молекулярные пути.