Потенциальная прогностическая роль экспрессии AhRR и PPP1R3C при серозном раке яичников

В недавнем исследовании, опубликованном в International Journal of Molecular Sciences, проведена оценка генов с изменениями числа копий (CN) с целью выявления биомаркеров прогноза рака яичников (РЯ).

Справочная информация

ОК представляет собой совокупность гетерогенных новообразований с ярко выраженными биологическими и морфологическими особенностями. ОК можно разделить на I и II типы. К опухолям I типа относятся муцинозные, серозные, прозрачно-клеточные и эндометриоидные карциномы низкой степени, в то время как большинство опухолей II типа представляют собой серозные карциномы высокой степени.

Стандартным методом лечения ОК является карбоплатин или комбинация карбоплатина и паклитаксела. Бевацизумаб является поддерживающей терапией второй линии. Несмотря на это, частота рецидивов ОК после химиотерапии первой линии остается неизменно высокой. Отсутствие эффективных методов лечения обусловливает высокую смертность и плохой прогноз у больных распространенным ОО.

Механизмы, лежащие в основе химиорезистентности, недостаточно изучены, хотя исследования указывают на причастность к этому раковых стволовых клеток (РСК) и различных сигнальных путей. Технологический прогресс привел к выявлению новых биомаркеров.

CNA способствуют геномной гетерогенности; недавно анализ CNA позволил выявить генетические сигнатуры, предсказывающие плохой прогноз при различных типах рака.

Исследование и результаты

В настоящей работе исследователи оценили гены, вовлеченные в усиление CN в клеточных линиях ОК и овариальных КСК, с целью выявления потенциальных прогностических биомаркеров серозного ОК. Сфероиды ОК были получены из трех клеточных линий (Ovcar5, Ovcar9 и Caov3).

Сфероиды имели более высокую экспрессию известных маркеров стволовости ОК [альдегиддегидрогеназа 1 (ALDH1), кластер дифференцировки 44 (CD44), гомеобокс Nanog (NANOG) и ATP-связывающий кассетный суперсемейство G член 2 (ABCG2)].

Кроме того, для характеристики сфероидов и клеточных линий на геномном уровне был проведен комплекс сравнительных геномных гибридизационных анализов. Группа исследовала гены, вовлеченные в CNA, и соответствующие им пути.

Анализ путей Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) сфероидов Caov3 продемонстрировал усиление CN в генах, связанных с химическим канцерогенезом.

Примечательно, что клеточная линия Caov3 продемонстрировала потерю CN в генах, связанных с сигнальным путем forkhead box O (FoxO). Сфероиды Ovcar8 продемонстрировали прирост CN в генах, связанных с ангиогенезом, миграцией, выживанием, пролиферацией и инвазией.

Сфероиды Ovcar5 показали более низкую функциональность генов пути устойчивости к платиновым препаратам, что привело к снижению регуляции клеточного цикла и проапоптотического эффекта, что соответствует CSCs.

Ни один из сфероидов не имел общих генов с приростом CN. Далее группа исследователей проанализировала корреляцию между экспрессией отдельных генов, определяющих прогноз развития ОК, и выживаемостью пациентов.

Выявлена сильная корреляция репрессора рецептора ариловых углеводородов (AhRR), полипептид-N-ацетилгалактозаминилтрансферазы 10 (GALNT10) и регуляторной субъединицы протеинфосфатазы-1 3C (PPP1R3C) с прогнозом развития ОК.

Дальнейшие исследования были сосредоточены на PPP1R3C и AhRR, поскольку роль GALNT10 в ОК была описана ранее. С этой целью были проанализированы данные Атласа раковых геномов (TCGA). Корреляция обоих генов с общей выживаемостью пациентов оказалась значимой.

Кроме того, экспрессия PPP1R3C и AhRR коррелировала с маркерами стволовости КСК. Кроме того, более высокая экспрессия AhRR или PPP1R3C отрицательно коррелировала с беспрогрессивной выживаемостью пациентов.

Полимеразная цепная реакция в реальном времени (ПЦР) выявила значительное увеличение экспрессии AhRR в клеточных линиях и сфероидах Ovcar5 и Ovcar8, но не в Caov3. Экспрессия PPP1R3C была значительно повышена только в клеточной линии и сфероидах Ovcar5.

Эти результаты указывают на отсутствие корреляции между экспрессией мРНК и КНК этих генов. Кроме того, наличие CNAs не оказалось прогностически значимым.

Однако в некоторых субпопуляциях КСК наблюдалась повышенная экспрессия PPP1R3C и AhRR. Наконец, исследователи изучили корреляции между экспрессией этих двух генов и плохим исходом у пациентов с другими видами рака.

Так, повышенная экспрессия AhRR достоверно коррелировала с ухудшением общей выживаемости пациентов при нескольких видах рака. С другой стороны, прогностическая роль PPP1R3C варьировала в зависимости от типа рака.

Выводы

В работе проведен анализ генов с CNA в трех клеточных линиях и сфероидах ОК. Экспрессия трех генов с CN-усилениями отрицательно коррелировала с общей выживаемостью больных ОК. Экспрессия AhRR или PPP1R3C положительно коррелировала с экспрессией маркеров стволовости КСК.

Однако корреляции между приростом CN этих генов и их экспрессией в клеточных линиях и сфероидах ОК не наблюдалось. Тем не менее, для более полной характеристики роли этих генов в КСК необходимы дальнейшие исследования.

https://www.news-medical.net/news/20230718/The-potential-prognostic-role-of-AhRR-and-PPP1R3C-expression-in-serous-ovarian-cancer.aspx